Um conjunto de 10 proteínas presentes no sangue poderá ajudar a identificar pessoas com maior risco de desenvolver hipertensão pulmonar antes de a doença se manifestar. A descoberta, liderada por pesquisadores brasileiros, abre caminho para a criação de um exame menos invasivo focado na detecção precoce e revela mecanismos biológicos para novos tratamentos. Caracterizada pelo aumento da pressão nos vasos que levam o sangue do coração aos pulmões, a hipertensão pulmonar tem diagnóstico complexo. O estudo teve apoio da Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo) (projetos 26/05647-2 e 2025/10898-1) e foi publicado na revista Nature Communications.
A investigação foi conduzida por Fernando Rabioglio Giugni, pesquisador do Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular do InCor (Instituto do Coração) da FM-USP (Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo), durante seu pós-doutorado na University of Texas Southwestern Medical Center, nos Estados Unidos. Para chegar aos resultados, Giugni usou uma técnica chamada proteômica, capaz de medir milhares de proteínas simultaneamente em uma amostra de sangue. Em vez de partir de uma proteína previamente escolhida, o pesquisador usou uma abordagem “agnóstica”, sem proteína-alvo predefinida.
“Tradicionalmente, a gente parte de uma hipótese bem formulada e testa especificamente a associação de uma determinada proteína com uma doença. Aqui, a gente não tinha uma hipótese prévia e pôde procurar, entre milhares de proteínas, associações que não teríamos necessariamente como encontrar de outra forma”, disse Giugni. Foram analisadas 5.000 proteínas para identificar quais poderiam estar relacionadas à pressão pulmonar. Na 1ª etapa, 22 delas mostraram associação com os níveis dessa pressão. Para descobrir quais tinham relação mais consistente com a doença, os pesquisadores fizeram novas análises em diferentes grupos de participantes e utilizaram métodos distintos de avaliação da pressão pulmonar.
Na 1ª etapa de validação, a equipe analisou um grupo de pacientes submetido a cateterismo cardíaco direito. O procedimento invasivo insere um tubo fino e flexível (cateter) por uma veia até o lado direito do coração e a artéria pulmonar. Diferentemente do ecocardiograma, que estima a pressão, o cateterismo mede diretamente as pressões na circulação pulmonar. Das 22 proteínas iniciais, 15 mantiveram associação durante o procedimento. Em seguida, os pesquisadores recorreram aos dados do UK Biobank, estudo britânico que acompanha a saúde de 500 mil pessoas. Das 15 proteínas, 10 estavam disponíveis no banco de dados. Todas se mostraram associadas ao risco de desenvolver hipertensão pulmonar posteriormente, sendo 9 com níveis mais altos no sangue e 1 com níveis mais baixos.
Das 5.000 proteínas analisadas, 22 estavam associadas aos níveis de pressão pulmonar na 1ª etapa; 15 mantiveram a associação em testes com cateterismo; e 10 apresentaram associação com o risco futuro da doença. Giugni afirma que esse último grupo poderá ser investigado no futuro como um conjunto de potenciais biomarcadores para identificação precoce da enfermidade.
Possível alvo terapêutico
Além dos marcadores de detecção precoce, o pesquisador buscou entender se alguma das proteínas identificadas poderia estar envolvida nos mecanismos biológicos da doença e representar um alvo para novos tratamentos. Entre as 10 proteínas, a NOTCH3 foi a que mais chamou a atenção. Para avaliar se a proteína contribui para causar a doença, os autores aplicaram a técnica de randomização mendeliana, cruzando estatísticas de grandes bancos de dados genômicos. Ao analisar os registros, observaram que indivíduos com variações no DNA responsáveis por produzir mais NOTCH3 têm maior risco histórico de desenvolver hipertensão pulmonar.
O achado ganhou força porque estudos experimentais anteriores, em modelos animais e celulares, também indicaram relação entre a NOTCH3 e a doença. “Essa convergência entre as evidências obtidas a partir da genética e da proteômica em humanos e os estudos experimentais reforça a necessidade de investigar a via como possível alvo terapêutico”, declarou o pesquisador.
Diferentes causas
A hipertensão pulmonar afeta de 0,5% a 1% da população quando contabilizados seus diferentes tipos. Em pessoas com mais de 65 anos, a frequência chega a quase 10%, incluindo casos leves. A doença é classificada como primária ou secundária. A forma secundária ocorre como consequência de alterações cardíacas, como insuficiência cardíaca, ou de doenças pulmonares, como a DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica). A hipertensão arterial pulmonar é uma forma mais rara, relacionada aos vasos sanguíneos dos pulmões. Quando não hay outra doença associada, é classificada como primária.
O ecocardiograma levanta a suspeita da doença ao estimar a pressão da artéria pulmonar. A confirmação exige o cateterismo cardíaco direito, procedimento invasivo que não está disponível em todos os serviços de saúde. Giugni afirma que os novos biomarcadores poderão ter utilidade no intervalo entre os primeiros sinais inespecíficos e a confirmação do quadro. “A ideia, no futuro, seria identificar por meio de um exame de sangue pessoas com alterações nas proteínas associadas ao risco e, a partir daí, indicar um acompanhamento mais próximo, com exames cardíacos mais frequentes ou uma investigação mais aprofundada”, disse.
O teste ainda não existe na prática clínica. Giugni explica ser necessário desenvolver e validar métodos para medir as 10 proteínas de maneira precisa e reprodutível em larga escala, além de confirmar em novos estudos se a presença das alterações no sangue realmente identifica quem desenvolverá a doença. A descoberta também pode contribuir para uma abordagem personalizada no futuro. Caso uma terapia direcionada à NOTCH3 venha a ser desenvolvida, a análise nos níveis no sangue ajudará a identificar os candidatos ideais ao tratamento.
“Agora, o próximo passo é transformar essas descobertas em algo que possa chegar à prática clínica: validar os marcadores em outras populações e entender se conseguimos atuar nessa via da NOTCH3. Ainda há um caminho importante pela frente, mas esses resultados nos ajudam a identificar onde vale a pena investir os próximos esforços”, disse Giugni. O estudo “Large-scale proteomics identifies circulating markers of pulmonary pressure and pulmonary hypertension risk” pode ser lido na revista Nature Communications.
